Das menschliche Immunsystem kann mit seinen sogenannten Natürlichen Killerzellen (kurz: NK Zellen) Tumorzellen erkennen und zerstören. Ein wichtiger „molekularer Spürhund“ auf der Oberfläche von NK Zellen ist der Rezeptor NKG2D. Seine Bindungspartner, die NKG2D-Liganden, sind kaum auf „gesunden“ Zellen, wohl aber of auf Krebszellen und Virus- infizierten Zellen zu finden und markieren diese somit für die Zerstörung durch NK Zellen. In dem von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Projekt untersuchte ein Forscherteam um Alexander Steinle an der Universität Tübingen die molekularen Mechanismen, mit denen sich Tumorzellen dieser NKG2D-Liganden entledigen, um von NK Zellen unerkannt zu bleiben.

Seit gut dreißig Jahren ist bekannt, dass die NK Zellen des menschlichen Immunsystems die Fähigkeit besitzen Tumorzellen abzutöten. Dabei sind insbesondere solche Tumorzellen im Visier der NK Zellen, die durch Mutationen ihre Erkennungsstrukturen für eine andere Gruppe von Immunzellen, den T Killerzellen, verloren haben. Lange Zeit war unbekannt, wie NK Zellen bösartige Tumorzellen von gesunden Körperzellen unterscheiden können. Die Entdeckung des Rezeptors NKG2D auf NK Zellen und dessen molekularen Zielstrukturen, den NKG2D- Liganden, die vor allem auch auf Tumorzellen vorhanden sind, brachte hier einen entscheidenden Fortschritt. Infolgedessen konnten mehrere Forschergruppen zeigen, dass Tumorzellen, die auf ihrer Oberfläche NKG2D-Liganden tragen, von dem Immunsystem mittels des NKG2D-Rezeptors erkannt und abgestoßen werden können.
Diese Befunde untermauerten die in Fachkreisen kontrovers diskutierte Hypothese, wonach das körpereigene Immunsystem Tumorzellen in Schach halten kann (“tumor immunosurveillance hypothesis“).
Der Mensch besitzt acht verschiedene NKG2D-Liganden und damit eine außergewöhnlich hohe Zahl von Bindungspartnern für den NKG2D-Rezeptor.

Derzeit ist unklar, warum NKG2D mit so vielen verschiedenen Molekülen wechselwirkt, wie sich die NKG2D-Liganden in ihrer Funktion voneinander unterscheiden, welche NKG2D-Liganden für eine Tumorimmunüberwachung besonders wichtig sind und warum diese Immunkontrolle bei Krebs versagt. Alexander Steinle und seine Mitarbeiter versuchten im Rahmen eines von der Stiftung geförderten Projekts diesen Fragen auf den Grund zu gehen.
Sie konnten zeigen, dass sich Tumorzellen dem „Immundetektor“ NKG2D dadurch entziehen, indem sie die NKG2D-Liganden von ihrer Oberfläche abwerfen. Im letzten Jahr gelang ihnen nun auch der Nachweis wie der Abwurf dieser Tumormarker erfolgt, nämlich durch die sogenannten ADAM- Proteasen, die sich auf der Oberfläche von Tumorzellen befinden und wie ein molekularer Rasenmäher Proteine von der Zelloberfläche abschneiden. Gelänge es nun diesen Abschneidevorgang gezielt durch chemische Substanzen oder Antikörper zu blockieren, könnte dadurch die Immunabwehr von Tumoren vermutlich verbessert werden.
Genau diesen Ansatz möchten nun Alexander Steinle und sein Team in den kommenden Jahren verfolgen, um neue Therapieoptionen für Krebserkrankungen zu entwickeln. So ist das Fernziel der Tübinger Forscher durch eine Steigerung der NKG2D-vermittelten Tumorimmunabwehr im Verbund mit anderen immuntherapeutischen Maßnahmen die Immunität gegen Krebs bei Krebspatienten wirkungsvoll zu mobilisieren.

Kontakt:
Prof. Dr. Alexander Steinle,
Institut für Molekulare Medizin der Goethe-Universität Frankfurt am Main.

Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit über 140.000 €.
Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 190 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

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Milz hilft zum Beispiel bei der Heilung von Herzinfarkten

Verkümmerte Organe wie Blinddarm, Mandeln, Milz und redundante Blutgefäße dürften entgegen der verbreiteten Annahme doch wichtige Funktionen im menschlichen Körper erfüllen. Mehrere wissenschaftliche Arbeiten behaupten, dass diesen “Abfallorganen” tatsächlich mehrere Aufgaben zuteil werden. Unter anderem hat ein Wissenschaftlerteam um Filip Swirski von der Harvard Medical School csb.mgh.harvard… kürzlich festgestellt, dass die Milz eine kritische Rolle bei der Heilung von Herzerkrankungen spielen könnte.

Diese These wird durch Versuche an Labormäusen gestützt, in deren Milzen die Wissenschaftler Monozyten – weiße Blutzellen, die wichtig für die Immunabwehr und Gewebeheilung sind – gefunden haben. Bislang ging die Forschung davon aus, dass sich Monozyten ausschließlich im Knochenmark bilden und dann im Blutkreislauf zirkulieren. Die Studie fand jedoch heraus, dass sich in der Milz zehnmal mehr dieser weißen Blutkörperchen befinden als im Blut selbst. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass sich in den Milzen jener Labormäuse, die kurz zuvor eine Herzattacke erlitten hatten, 40 bis 50 Prozent aller im Körper zirkulierenden Monozyten befanden.

“Wenn Sie einen Herzinfarkt erleiden, muss Ihr Herz dies auf geeignete Weise heilen und das ist von den Monozyten abhängig”, erklärt Swirski. Bislang wurde vermutet, dass sich jene Monozyten, die sich unmittelbar nach einer Herzattacke bildeten, im Blut befinden. Seitens der Forscher habe man jedoch Berechnungen durchgeführt und herausgefunden, dass die Anzahl der im Herz befindlichen Monozyten jene im Blut bei weitem übertreffen, so Swirski. Bei den Mäusen, bei denen man zuvor die Milz entfernt hatte und dann einen Herzinfarkt herbeiführte, wurden laut Swirski erheblich weniger Monozyten im Blutkreislauf entdeckt. Vereinfacht gesagt erholten sich Labormäuse ohne Milz von einem Herzinfarkt schlechter als jene mit Milz.

Auch beim Menschen dürfte sich eine fehlende Milz negativ auf die Gesundheit auswirken. In einer Langzeitstudie bei Veteranen aus dem Zweiten Weltkrieg, die 1977 im medizinischen Fachjournal The Lancet publiziert wurde, kam heraus, dass jene Veteranen ohne Milz zweimal wahrscheinlicher an einer Herzkrankheit oder einer Lungenentzündung starben als jene mit Milz. “Die Forscher wussten damals zwar, dass die Milz eine wichtige Rolle spielt, aber nicht welche”, erklärt Swirski.

Für Jeffrey Laitman, Direktor für Anatomie und funktionelle Morphologie an der Mount Sinai School of Medicine in New York www.mountsinai…., kommen diese Ergebnisse wenig überraschend. Die medizinische Forschung habe im Laufe der Zeit bereits viele Körperteile als nutzlos bezeichnet, nur weil man ihre Funktion schlichtweg nicht verstanden habe, so Laitman. “Viele Leute sagen, dass man ein Organ entfernen kann, ohne dabei zu sterben. Aber mit dieser Logik sollte man vorsichtig sein. Sie könnten sich ihr linkes Bein abtrennen und trotzdem weiterleben. Sobald jedoch ein Körperteil versetzt oder verändert wird, muss man einen bestimmten Preis dafür bezahlen”, sagt der Präsident der American Association of Anatomists

Der wahrscheinlich berühmteste aller “Abfallorgane” des menschlichen Körpers ist der Blinddarm. Aber auch der in der Fachsprache als Caecum bekannte Darmteil dürfte nicht ganz so unwichtig wie bisher behauptet sein. Tatsächlich ist das Organ ein Vorratsspeicher für nützliche Bakterien, die bei der Verdauung von Speisen helfen. Auch redundante Blutgefäße haben Wissenschaftlern zufolge eine wichtige Funktion. Diese Nebenleitungen kämen dann zum Einsatz, wenn die Hauptadern und -venen versperrt oder beschädigt sind. Interessant sei laut Leitman vor allem, dass sich redundante Blutgefäße sowohl in Ellbogen, Schultern und Knie befinden, jedoch nicht im Gehirn und im Herz. “Warum erzeugt der Körper im Ellbogen eine solche Redundanz und nicht dort, wo es wirklich von Belang ist? Die Antwort ist etwas beunruhigend. Schlaganfälle und Herzinfarkte treten normalerweise zwischen einem Alter von 50 und 70 auf. Als die Entwürfe für unsere Spezies ausgearbeitet wurden, hat niemand so lange gelebt.” Die Lebensumstände der Menschen hätten sich seit damals wesentlich verändert, ihre Körper jedoch nicht, so Laitman.

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Es ist wirklich ärgerlich! Da hat man sich das ganze Jahr auf den Urlaub im sonnigen Süden gefreut, hat all den Vorurlaubsstress gut gemeistert und gerade jetzt schlägt er wieder zu. Der Herpes labialis (Lippenherpes) liebt die Sonne, könnte man meinen.??Etwa ein Drittel der Deutschen leidet unter mehr oder weniger häufig auftretenden typischen Bläschen an der Lippe. Es wird jedoch von einer Infektion von nahezu 90% der Bevölkerung ausgegangen, wobei die meisten lediglich Träger des Herpes simplex-Virus sind.??Hat man sich einmal (bemerkt oder unbemerkt) angesteckt, nisten sich die Herpesviren in den Nervenganglien ein. Dort warten sie auf die nächstbeste Gelegenheit, um aktiv zu werden. Eine davon ist die Sonne – besonders im Urlaub.

Durch die verstärkte UV-Strahlung kommt es zu einer Herabsetzung der Immunabwehr, wodurch es den Herpes-Viren einfach gemacht wird, sich entlang der Gesichtsnerven in Richtung Haut im Mundbereich auszubreiten. Dort angekommen, docken sie an die Oberfläche einer gesunden Hautzelle an und dringen in diese ein. Im Inneren der Zelle programmieren die Viren die Erbinformation der Hautzelle um und zwingen sie dazu, neue Viren zu produzieren. In kürzester Zeit vermehren sich die Herpesviren explosionsartig. Spannungsgefühl und Juckreiz am Lippenrand machen sich bemerkbar, es bilden sich gruppierte Bläschen auf geröteter Haut. Die Lippenbläschen sind mit einer hellen Flüssigkeit gefüllt, welche Millionen von Herpesviren enthalten, und brechen nach kurzer Zeit auf. Im weiteren Verlauf verkrusten die Bläschen.

Im Normalfall heilt ein Lippenherpes innerhalb von 10 bis 14 Tagen von allein ab, doch muss das denn gerade im Urlaub sein???Die Intensität der UV-Strahlung ist laut dem letzten Report der World Meteorological Organization (WMO) seit den frühen achtziger Jahren weltweit um sechs bis 14 Prozent gestiegen. Leichtes Spiel für die Herpesviren, die sich in wärmeren Urlaubsregionen mit vielleicht ungewohnten Hygienestandards besonders gern zeigen, was sie “drauf haben”. Auch der ständige Wechsel vom klimatisierten Zimmer auf die sonnige Liege trägt seinen Teil dazu bei. Andererseits spielen auch psychologische Faktoren eine Rolle: Je mehr Angst Betroffene vor dem Herpes haben – zum Beispiel im Vorfeld des lang ersehnten Sommerurlaubs – desto wahrscheinlicher bricht er auch aus.??Lippenherpes wird meist durch Speichel übertragen. Die Viren gelangen über kleinste Verletzungen der Haut und Schleimhäute in den Körper. Sie können von unserem Immunsystem nicht vernichtet werden und verbleiben lebenslang im Körper. Auch Menschen, bei denen die Infektion nicht zur Erkrankung führt, können das Virus auf andere übertragen. Die meisten Betroffenen haben sich bereits im Kinder- oder Jugendalter mit dem Virus infiziert. Allerdings führt die Infektion nicht immer zu einer Erkrankung. ??Eine aktuelle Studie belegt, dass Herpes auch über Textilien übertragen werden kann. Die Forscher hatten Textilstücke mit Herpespartikeln kontaminiert. Die Erreger ließen sich noch nach 48 Stunden bei Raumtemperatur auf dem Gewebe nachweisen. Theoretisch kann man sich also auch durch die Benutzung desselben Handtuchs anstecken. Nach einem 40-Grad-Waschgang der Textilien ist eine Ansteckung dann jedoch unwahrscheinlich.?Tipps, wie Sie die Herpesviren im Urlaub “aussperren”:

Unterstützen Sie Ihr Immunsystem bereits in der Vorurlaubszeit. Achten Sie auf eine gesunde Lebensweise mit ausgewogener Ernährung, körperlicher Bewegung und ausreichend Schlaf.
Vermeiden Sie Vorurlaubsstress. Nehmen Sie sich lieber ein oder 2 Tage länger für die Urlaubsvorbereitungen Zeit.

Vitalstoffe können Ihre natürlichen Abwehrkräfte zusätzlich stärken.

• Sollten Sie eine längere Flugreise oder einen Nachtflug antreten, nehmen Sie sich am besten ein eigenes Nackenkissen und eine eigene Decke mit.
• Verwenden Sie bei starker Sonneneinstrahlung unbedingt Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor im Lippen- und Mundbereich. Es gibt auch spezielle UV-Schutz-Lippenstifte.
Sollte sich dennoch ein leichtes Kribbeln bemerkbar machen, sollten Sie sofort handeln. Verwenden Sie beispielsweise eine spezielle virushemmende Creme.
• Aufgrund seiner antiviralen Eigenschaften ist auch Colloidales Silber (oral sowie äußerlich angewendet) gut geeignet, die Herpesviren in ihre Grenzen zu weisen.
Collodiales Silber blockiert ein Enzym, das alle Bakterien, Pilze und Viren für ihren Stoffwechsel benötigen. Es erstickt sozusagen die gesundheitsschädlichen Organismen. Ein Absterben krankheitserregender Mikroorganismen, die gegen Antibiotika bereits immun waren, ist nach der Verabreichung von colloidalem Silber beobachtet worden. Viren und Pilze werden abgetötet und können nicht mehr mutieren, während Hautzellen-Enzyme und freundliche Bakterien nicht geschädigt werden und das Immunsystem nicht geschwächt wird.

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Bisher werden Autoimmunkrankheiten mit Medikamenten behandelt, die das gesamte Immunsystem blockieren und so den Körper extrem anfällig machen für Infektionen aller Art. Ein Konstanzer Forscherteam um den Immunologen Prof. Marcus Groettrup hat jetzt eine Behandlungsmethode entwickelt, die das Immunsystem nur in Teilen drosselt und somit deutlich besser verträglich ist.

Funktioniert das Immunsystem einwandfrei, zeigt es Viren die rote Karte und der Körper startet die Immunabwehr. Liegt eine Autoimmunkrankheit vor – zu den häufigsten gehören rheumatoide Arthritis, Typ-1 Diabetes mellitus, Multiple Sklerose und Morbus Crohn, eine entzündliche Dickdarmerkrankung – ist das Immunsystem gestört. Es wird hyperaktiv und greift körpereigene, gesunde Zellen an. Schwere Entzündungen sind die Folge. Menschen, die unter einer Autoimmunkrankheit leiden, müssen ein Leben lang so genannte Immunsupressiva einnehmen. Sie drosseln das Immunsystem, treten radikal auf die Bremse: „Gut gegen die Autoimmunkrankheiten, insgesamt häufig problematisch für den Patienten. Denn wenn unser Immunsystem komplett auf Sparflamme gefahren wird, dann kann es auch gegen andere Eindringlinge nicht mehr richtig wirksam sein“, so der Immunologe Prof. Marcus Groettrup.

Feinste Dosierung möglich
An der Universität Konstanz hat er gemeinsam mit seinem fünfköpfigen Team bahnbrechende neue Forschungserkenntnisse gewonnen, die der Schlüssel zu einer maßgeschneiderten Dämpfung des Immunsystems sind. „Das wäre nicht mehr das Alles-oder-Nichts-Prinzip. Eine feinste Dosierung und damit wesentlich bessere Verträglichkeit für die Betroffenen wäre möglich“, erklärt Prof. Groettrup.

Doch wie genau funktioniert nun das verbesserte Wirkprinzip, von Prof. Groettrup? Die Hauptrolle dabei spielen das so genannte Immunproteasom sowie ein Wirkstoff, der eigentlich für die Behandlung von Leukämie entwickelt wurde: PR-957. Das Immunproteasom ist ein Enzymkomplex mit drei Untereinheiten, der zentral für die Immunabwehr ist. Bei einer Infektion fragmentiert es die bakteriellen und viralen Proteine, die eine Zelle befallen haben, und transportiert die Proteintrümmer an die Zelloberfläche. Dort wird die Zelle von den T-Lymphozyten, einer hoch spezialisierten Untergruppe der weißen Blutkörperchen, als infiziert erkannt und abgetötet. Groettrup und sein Team haben im Knock-out- Maus-Experiment getestet, was passiert, wenn man die Untereinheiten des Immunproteasoms ausschaltet, um Autoimmunprozesse zu stoppen. Die Ergebnisse waren erstaunlich. „Diese Mäuse haben zwar eine reduzierte Immunantwort. Aber insgesamt waren die Auswirkungen bei weitem nicht so drastisch, wie wir vermutet hatten“, erklärt Groettrup. Ganz verblüffend war aber, was mit den T-Lymphozyten passierte, die bei einer Autoimmunerkrankung außer Kontrolle geraten und die entzündlichen Reaktionen hervorrufen: Ohne die Immunproteasom- Untereinheiten verschwanden sie einfach. Ein wichtiger Hinweis darauf, dass die Inhibition – also Blockierung – des Immunproteasoms entzündliche Reaktionen dämpfen kann.

Erfolgreiche Versuche am Mausmodell
Zu diesem Zeitpunkt kam eine ausgesprochen fruchtbare Zusammenarbeit mit dem Unternehmen Proteolix aus San Franzisco zustande, das auf die Publikationen des Konstanzer Forscherteams zur Funktion des Immunproteasoms aufmerksam wurde. Proteolix hat den Inhibitor PR-957 entwickelt, der eine der drei Immunproteasom-Untereinheiten ausschaltet und eigentlich für die Behandlung von Leukämie entwickelt wurde.

Im Rahmen der Kooperation Konstanz – Franzisco wurde PR-957 versuchsweise zur Behandlung von Mäusen mit rheumatoider Arthritis eingesetzt. Das vielversprechende Ergebnis: kein Fortschreiten der Krankheit, aber ein Immunsystem, das sich erstaunlich gut gegen andere Viren, mit denen die Tiere infiziert wurden, zur Wehr setzt. Zudem zeigten die Tiere keine erkennbaren Nebenwirkungen. Die Wissenschaftler ließen nicht locker. Sie testeten die Wirkstoffe im Mausmodell auch gegen Typ-1 Diabetes mellitus. Wieder ein wissenschaftlicher Volltreffer. Die Mäuse erkrankten nicht mehr an der Zuckerkrankheit. Was passiert im Tierkörper? „Die T-Lymphozyten, die bei dieser Erkrankung die Zellen in der Bauchspeicheldrüse schädigen, die das lebenswichtige Insulin produzieren, werden in Schach gehalten“, erklärt Groettrup, dessen Team bereits die nächsten Tests im Bezug auf weitere Autoimmunkrankheiten wie Multiple Sklerose und Morbus Crohn plant. „Gerade hier können wir eine Menge für die Patienten erreichen, wenn es uns gelingt, diese chronischen Krankheiten gleich zu Beginn zu dämpfen und neue Schübe zu verhindern.“

Eine wirksame und gut verträgliche Therapie
Groettrup weiß: Sein Team ist auf dem richtigen Weg. Fünf Jahre Forschungsarbeit haben sich gelohnt. Sie ebnet den Weg zu einer gut verträglichen und wirksamen autoimmunen Therapie, die gezielt die entzündungsfördernden Mechanismen absenkt, ohne das gesamte System lahmzulegen. Das präklinische Modell steht und wird jetzt in der renommierten Zeitschrift Nature Medicine, dem meistzitierten biomedizinischen Fachorgan und Türöffner zu Pharmaunternehmen und Investoren, publiziert. Die Vorbereitungen zur Erprobung am Menschen laufen. „Wenn die Wirksamkeit von PR-957 beim Menschen so gut ist wie in den getesteten klinischen Modellen und auch die Nebenwirkungen so gering sind wie bei Mäusen, wäre das eine Revolution für den Behandlungserfolg“, ist Prof. Groettrup sicher.

Kontakt:
Prof. Dr. Marcus Groettrup
Universität Konstanz
Lehrstuhl für Immunologie
Universitätsstrasse 10
78457 Konstanz
Tel.: 0049 7531 882130
E-Mail: Marcus.Groettrup@uni-konstanz.de

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